星未来研究院总经理武莉莉在沙龙前介绍了复星集团及星未来资本在大健康的战略与布局。复星作为中国领先的健康产业集团，在医疗健康产业长期深耕，复星集团的战略是紧紧围绕家庭生活的富足、健康、快乐生活来提供系统的解决方案。复星集团旗下以复星医药为主导的投资布局大量医疗健康产业，逐渐构建起其庞大的医疗健康产业的闭环生态。

星未来资本作为复星旗下专注大健康领域中早期投资VC，2015年成立至今，已投资近二十余个项目，管理资金近10亿，投资领域覆盖生物科技、数字医疗、创新器械和前沿科技等。而她领导下的星未来研究院是一个围绕医健创新创业的投资孵化平台，依托复星、复星医药在医疗健康领域丰厚的产业资源成立，通过“天使投资+孵化培训+创业服务”等形式，为大健康领域创业者提供一个开放式学习平台。致力于深挖掘最早创新项目，引进bio-design模式，链接养老、医药、医疗板块，并且纳入更多行业生态伙伴进行赋能。据了解，目前正募集一支天使投资基金，投资标的在1000万以下。

本次沙龙主题为“肿瘤免疫治疗”，视角涉及从科学研究、临床转化、产业转化以及报证监管角度阐述肿瘤免疫领域的发展前景。

许杰：靶向降解PD-1与PD-L1促进抗肿瘤免疫

近年来癌症的免疫治疗方法获得高度关注，尤其是肿瘤免疫检查点阻断剂，该领域的两位重要研究者还获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。肿瘤免疫检查点阻断剂如抗程序性死亡-1（PD-1）受体及其程序性死亡配体（PD-L1）的物，主要是通过克服患者体内的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤抗体药。

来自复旦大学生物医学研究院课题组组长、博士生导师许杰做了关于“靶向降解PD-1与PD-L1促进抗肿瘤免疫”的主题演讲。许杰博士长期专注消化系统肿瘤发生机制与生物治疗靶点的研究。许杰在主题分享中展示了其团队发现肿瘤免疫治疗的靶标程序性死亡配体-1（PD-L1）的调控机制，并设计了新的靶向方法。

事实上，PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，有效率只有10%至30%，而起初具有良好治疗效果的患者，随着药物的长期使用也可能产生耐药。

许杰认为，抗体药物失效的原因可能在于肿瘤细胞的PD-L1还存在于细胞内的循环内体、高尔基体和微囊泡上，能够对细胞表面失活的PD-L1进行补充和更新。因为现有的抗体药物仅仅能够结合并阻断肿瘤细胞表面的PD-L1。

许杰课题组研究发现了PD-L1溶酶体降解途径及其调控因子HIP1R，HIP1R能够直接与PD-L1相互作用，并通过溶酶体靶向信号途径将PD-L1递送到溶酶体降解。肿瘤细胞中HIP1R的耗竭将导致PD-L1的累积并最终抑制T细胞介导的细胞毒性而促进肿瘤免疫逃逸。

进一步发现HIP1R与PD-L1的相互作用依赖于PD-L1的结构基序以及定向至溶酶体的信号肽。利用这种原理，课题组设计了PD-LYSO多肽，该人工合成的多肽含有HIP1R与PD-L1结合的区域以及将PD-L1介导至溶酶体的序列，能够将肿瘤细胞表达的PD-L1靶向至溶酶体进行降解。

这项研究为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和方法，为提升治疗效果、改善疾病预后提供了非常有意义的参考和借鉴。

其研究成果以“HIP1R targets PD-L1 to lysosomal degradation to alter T cell–mediated cytotoxicity”（ HIP1R靶向PD-L1溶酶体降解从而调控T细胞介导的肿瘤杀伤作用）为题，于2018年11月5日在《自然•化学生物学》上在线发表。

许杰还介绍了另外一项其发表在《自然》子刊《自然生物医学工程》的成果，其揭示了PD-L1棕榈酰化修饰促进其表达的机制，通过设计的PD-PALM多肽降低了肿瘤细胞PD-L1的表达量，并开发了可竞争抑制PD-L1棕榈酰化的靶向多肽分子，这为免疫检查点抑制剂开发提供了新思路，该靶向多肽分子经过优化有望成为肿瘤免疫治疗药物。

许杰课题组研究发现，PD-L1蛋白质可被DHHC3酶进行棕榈酰化修饰，并减少其泛素化修饰和溶酶体降解。这种机制的阐明为PD-L1的抑制剂研发带来启示。

由于目前棕榈酰化的小分子抑制剂缺少对DHHC酶的选择性，因此许杰课题组进行了棕榈酰化竞争性抑制剂的设计尝试。因为DHHC酶的特异性由底物序列决定，所以PD-L1的被修饰位点临近序列可能被DHHC3修饰，从而减少对内源性的PD-L1修饰。

作者通过一系列实验证明上述竞争抑制剂的设计思路是切实有效的，并通过设计的PD-PALM多肽降低了肿瘤细胞PD-L1的表达量。在此基础上，今后还可以对PD-PALM进行衍生改造和修饰，以进一步提高其活性和稳定性，增强其成药潜力。

刘深广

北京复星医药资深研究员刘深广重点介绍了临床项目研究的核心要素及存在的困境挑战。他指出新药临床研究的药物成功率仅为10%，需要清醒的认知，很多人对研究的难度与问题成本没有这样的清醒认识。

刘深广说中国大多数药企多以生产仿制药为主，研发意识与投入低，创新能力弱。中国目前的医药创新多为伪创新，这是医药体制决定的，真正的创新才开始，与国外还存在较大差异。刘深广团队研究认为，中国医药处于尚且处于“仿制药战略”向“创新药战略”转型的早期阶段。2018年是国内创新药物高潮开启的一年。

国内中药和西药均形成了成熟的产业链结构，其中医院研发主体为制药企业、CRO企业、生物科技企业，国内的CRO企业将迅速成长。中小型医药研发的生物科技企业成为中国医药研发的新生力量，将成为全球医药巨头的合作与并购标的。

以人工智能、大数据、基因测序、虚拟现实等技术正被应用于药物研发流程中。以人工智能为例，在靶点药物研发、候选药物挖掘、化合物筛选、预测ADMET性质、药物晶型预测、辅助病理生物学研究以及发掘药物新适应症等。

但我国制药企业长期以仿制药为主，向创新药研发转型过程中，可能陷入“投入不足，抗风险能力低，最终效益不高、难以高投入”的怪圈。随着亚太地区及拉丁美洲等新兴市场的崛起，国内药企更加面临严峻挑战，加之企业人力成本加速上升，都将影响药企盈利水平。

2015-2017年，国家出台多项政策推动药企“创新药战略”转型，可概括为五大关键词：临床试验数据核查、药品上市许可制度、加快创新药审评审批、鼓励优质创新药品与国际接轨、配套政策提质量、促创新。

他提及医院创新与临床研究需要很好的方案设计及执行。方案设计应当遵循以终为始，医学牵头的原则。研究执行需要确保：伦理、科学和数据完整性。

他也对比了中美新药上市情况，2018年是近20年来中美两国新药获批上市数量最多的一年。美国食药监总局（FDA）药物评估和研究中心（CDER）在年度报告中，将FDA在2018年的工作定义为“创新、效率和新进展的一年”：2018年FDA批准了59个新药上市，创下历史新高。2019年1月1日，中国国家药品监督管理局（NMPA）发布了国家药监局党组书记李利、局长焦红在致辞中说，“一年来，我们持续深化药品医疗器械审评审批制度改革，深入推进仿制药质量和疗效一致性评价，九价人乳头状瘤病毒疫苗等一批临床急需和自主创新药品成功上市，全年批准上市创新药48个。”其中38个为进口新药，10个为国产新药。10个国产新药中，9个为全球首次批准的新分子，首次超过欧洲EMA与日本PMDA。

2017年中国成为ICH正式成员，鼓励创新更加凸显。加入ICH意味着中国在药品研发和注册国际化道路上迈出了历史性一步，中国NMPA在国际药品研发和注册技术要求领域有了发言权和参与决策权，中国医药产业面临挑战的同时也获得巨大的发展机遇。加入ICH更是中国药品监管水平和能力获得国际认可的标志。可以预见，在中国NMPA加入ICH后，我国药品审评审批改革的步伐将加快。

刘深广认为好的结果来自好的过程。目前注册临床研究中临床中存在较多漏洞，国家正着力解决加强这块，特别是在临床研究数据信息收集与验查工作。

研究方案设计科学合理是临床研究执行能否成功的先决条件；不要迷信自我+关系，不考虑专业有区别，团队经验不足，计划性差；成本不能低成本论，时间可控制的加快，质量与数据平衡收益；决策的随意性，不注重流程（三边主义），即使产品有效但是不合规也是会被否决。

他还提出了高水平的临床研究要素：严格执行研究方案、专业的临床研究团队、受试者权益保护、临床研究文件管理、良好的器械（药物）管理、数据管理。

上海交通大学医学院博导、科济生物医药董事长兼CEO李宗海在沙龙中主要阐述了肿瘤免疫细胞治疗的技术创新与产业化前景，李宗海博士是CAR-T免疫治疗的开拓者之一。他长期致力于研制高效安全的抗肿瘤生物药物（主要为抗体药物、靶向给药系统及免疫细胞治疗）和开发肿瘤新治疗靶标。

而他创办的科济生物医药（上海）有限公司则是一家致力于开发创新型CAR-T 细胞等药物，以为肿瘤患者提供治疗甚至治愈手段为使命的医药企业。目前，公司已经开发了多个CAR-T细胞候选药物，曾和中国著名医院及医生合作了多项CAR-T细胞治疗肝癌、胃癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌等的探索性临床研究。

李宗海大体介绍了肿瘤治疗发展的历史及趋势。免疫治疗肿瘤可以追溯到十八世纪后期，距今已有一百多年的历史。直到近二十年才引起充分重视，尤其2013年Science将免疫细胞CAR-T治疗肿瘤评为突破性进展列于首位，奠定了肿瘤免疫治疗的重要地位，正在成为肿瘤治疗中不可或缺的手段。

从2000年以前多使用手术、化疗、放疗的方式，到2000年前后直接靶向肿瘤的单克隆抗体/小分子药物，再到2010年后免疫治疗（PD1抗体，CAR-T）。现有的免疫细胞治疗技术主要有DC细胞免疫治疗、TIL细胞免疫治疗、CIK细胞免疫治疗、NK细胞免疫治疗、iNKT细胞免疫治疗等。基因工程T细胞技术发展起来的TIL\TCR-fusion T\CAR-T\TCR-T\armored-T\Allogenic T等。

李宗海重点提及了CAR-T技术的不断进化历程。历经十余年，CAR-T经历了四代结构，每一代结构都是在各个细节上突破，使CAR-T往更为精准、更为高效、更为持久的方向发展。T细胞的完全激活一方面依赖于胞外抗原结合域与抗原的结合所传递的第一信号，另一方面也需要共刺激分子受体与其配体结合所传递的第二信号，而肿瘤细胞表面通常不表达这类共刺激配体。

第一代CAR设计结构相对简单，且并未考虑到这一点，从而致使一代CAR-T细胞缺少必要的共刺激信号，无法完全激活其活性，表现为体内扩增不良，在临床试验中的效果并不理想。

在第一代的基础上，第二代CAR引入一个共刺激结构域CD28或者4-1BB，在临床试验中显着改善了CAR-T免疫活性激活的问题，并提高了其作用持久性。

第三代CAR则包含两个共刺激结构域，一个为CD28或4-1BB，另一个为OX40、CD28或4-1BB。相比于二代CAR而已，三代CAR虽然在一些前临床试验数据中表现出更强更持久的作用活性，但也有报道指出，三代CAR可能会造成T细胞刺激阈值的降低，引起信号泄露，可能诱发细胞因子过量释放。